Na área onde se situa o município de Afrânio havia uma fazenda denominada Inveja, que pertencia a Francisco Rodrigues da Silva. Esse local, ao se tornar povoado, recebeu o topônimo de São João. O distrito (sede da paróquia), com a denominação de Caboclo, foi criado pela Lei Provincial nº 661, de 13 de março de 1864, pertencendo a Petrolina, e confirmado posteriormente pela Lei Municipal nº 48, de 05 de março de 1900. Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o distrito de Caboclo figura no município de Petrolina.

A construção da Estrada de Ferro Petrolina/Terezina alcançou as terras da Fazenda Inveja em 1926, atraindo para a localidade gente de várias regiões em busca de trabalho na rede ferroviária ou procurando estabelecer-se no comércio. Em 1927 o capuchinho frei Fortunato, que fazia pregações missionárias na região, lançou a Pedra do Cruzeiro, no local onde posteriormente edificou uma capela. Ele aconselhou os moradores a mudarem o nome do povoado para São João. Em 1928, com a inauguração da estação ferroviária, o povoado ficou conhecido como São João do Afrânio, em homenagem ao ex-ministro da Viação, Afrânio de Melo Franco. A Lei Municipal nº 30, de 22 de abril de 1931, confirmou a mudança de denominação e transferiu a sede do distrito de Caboclo para a povoação de São João do Afrânio. Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o distrito, já denominado São João do Afrânio (ex-Caboclo), aparece no município de Petrolina.

Pelo Decreto-lei Estadual nº 92, de 31 de março de 1938, o distrito de São João do Afrânio passou a denominar-se Afrânio. O Decreto-lei Estadual nº 235, de 09 de dezembro desse mesmo ano, incorporou a Afrânio parte do território do distrito de Cachoeira do Roberto, extinto pela mesma lei. Em divisões territoriais de 1950 e 1960 o distrito de Afrânio figura no município de Petrolina.

A Lei Estadual nº 4.983, de 20 de dezembro de 1963, elevou Afrânio à categoria de município, desmembrado de Petrolina, e também elevou a sua sede à categoria de cidade. Os distritos de Cachoeira do Roberto e Arizona foram criados, respectivamente, pelas Leis Municipais nº 28 e 29, de 23 de dezembro de 1963. Em divisão territorial datada de 31 de dezembro desse mesmo ano o município aparece com três distritos: Afrânio, Arizona e Cachoeira do Roberto. O município foi oficialmente instalado no dia 31 de maio de 1964. Mas os distritos de Cachoeira do Roberto e Arizona não foram instalados, sendo recriados posteriormente pela Lei Municipal nº 13-A, de 20 de outubro de 1967.

O termo de Afrânio foi criado pelo Decreto-lei Estadual nº 61, de 05 de agosto de 1969, pertencendo à comarca de Petrolina. A Lei Municipal nº 54, de 08 de janeiro de 1970, criou mais um distrito, denominado Poção de Afrânio. Em divisão territorial datada de 1º de janeiro de 1979 o município é constituído por quatro distritos: Afrânio, Arizona, Cachoeira do Roberto e Poção de Afrânio, assim permanecendo em divisão datada de 2005.

A comarca de Afrânio foi criada pela Lei Estadual nº 8.879, de 07 de dezembro de 1971, sendo instalada pelo juiz Max Medeiros. É classificada como comarca de 1ª entrância e engloba o termo judiciário de Dormentes.